科 普 丨 如 何 打 造 一 只 价 值 4 万 元 的 天 价 小 白 鼠

关 键 词 ： 生 命 是 什 么 ？ 一 只 小 鼠 价 值 几 何 ？ 根 据 某 宝 标 价 ， 实 验 小 白 鼠 每 只 1.5 元 ， 呆 萌 的 小 仓 鼠 9.9 元 包 邮 ， 啮 齿 目 的 亲 戚 、 圆 滚 滚 的 可 爱 龙 猫 也 不 超 过 千 元 。 但 是 ， 下 面 这 只 小 鼠 打 了 七 折 后 还 要 将 近 4 万 元 。 一 只 看 起 来 平 平 常 常 的 小 老 鼠 ， 究 竟 有 什 么 神 秘 之 处 ？ 它 动 作 矫 健 、 体 态 均 匀 ， 没 有 米 老 鼠 名 气 那 么 大 ， 也 不 像 舒 克 和 贝 塔 会 开 飞 机 坦 克 ， 总 之 看 上 去 普 普 通 通 ， 没 有 什 么 过 “ 鼠 ” 之 处 。 但 是 ， 要 知 道 这 类 小 鼠 4 万 元 的 价 格 已 经 算 优 惠 了 ， 更 有 高 达 10 万 元 的 种 类 。 这 种 小 鼠 有 统 一 的 代 号 ： 基 因 敲 除 小 鼠 。 分 子 生 物 学 博 士 其 实 很 不 容 易 我 们 来 认 识 一 下 这 位 打 造 天 价 小 鼠 的 人 吧 。 他 叫 福 冈 伸 一 ， 毕 业 于 京 都 大 学 。 历 任 美 国 洛 克 菲 勒 大 学 和 哈 佛 大 学 医 学 院 博 士 研 究 员 ， 现 任 日 本 青 山 学 院 大 学 教 授 ， 专 攻 分 子 生 物 学 。 履 历 非 常 惊 人 ， 然 而 博 士 的 生 活 似 乎 不 像 表 面 那 样 风 光 ， 如 果 你 读 的 是 分 子 生 物 学 专 业 呢 ？ 那 更 是 雪 上 加 霜 。 看 看 过 来 人 怎 么 形 容 自 己 的 生 活 ， 听 听 福 冈 先 生 的 悲 伤 咏 叹 调 。 “ 对 我 们 这 些 研 究 员 来 说 ， 博 士 学 位 不 过 是 个 起 点 ， 是 漫 漫 长 路 的 驾 照 。” “ 博 士 学 位 和 粘 在 脚 掌 上 的 饭 粒 一 样 。 不 拿 不 爽 ， 拿 了 也 没 法 吃 。” “ 学 生 物 的 人 特 别 惨 ， 根 本 找 不 到 工 作 。 这 算 是 基 础 学 科 ， 大 家 基 本 都 出 国 深 造 ， 可 深 造 完 了 ， 找 不 到 工 作 的 还 是 照 样 找 不 到 。” 福 冈 没 日 没 夜 地 做 实 验 ， 分 析 不 尽 如 人 意 的 结 果 ， 好 容 易 在 日 本 拿 到 博 士 学 位 ， 眼 前 却 一 片 漆 黑 。 因 为 日 本 科 研 界 有 一 种 致 命 的 疾 病 —— 死 鸟 症 候 群 。 在 这 个 研 究 圈 待 久 了 ， 最 擅 长 的 事 就 变 成 了 “ 向 世 人 彰 显 我 在 努 力 工 作 ”， 但 这 只 鸟 已 经 无 法 展 翅 高 飞 ， 它 心 中 的 激 情 已 经 耗 尽 。 于 是 ， 他 带 着 满 腔 热 血 踏 上 了 追 梦 的 旅 程 ， 毛 遂 自 荐 去 了 美 国 洛 克 菲 勒 大 学 研 究 室 ， 开 始 博 士 后 的 “ 佣 兵 ” 生 涯 。 工 资 少 得 可 怜 ， 半 年 工 资 都 要 贡 献 给 房 东 。 福 冈 伸 一 奋 斗 过 的 洛 克 菲 勒 大 学 ， 这 里 集 中 了 全 世 界 基 础 医 学 与 生 物 学 界 的 一 流 人 才 一 年 后 ， 研 究 室 老 板 跳 槽 去 了 哈 佛 大 学 医 学 院 ， 人 在 屋 檐 下 ， 不 得 不 低 头 ， 福 冈 这 个 博 士 后 又 跟 设 备 和 样 品 一 起 ， 被 打 包 送 去 了 波 士 顿 。 然 而 在 波 士 顿 的 哈 佛 医 学 院 ， 福 冈 发 现 了 新 天 地 。 来 到 哈 佛 医 学 院 后 ， 福 冈 所 在 的 团 队 开 始 研 究 胰 脏 细 胞 中 的 一 种 蛋 白 质 ， 这 种 蛋 白 质 数 量 特 别 多 ， 但 人 们 对 它 的 性 能 和 性 质 一 无 所 知 。 福 冈 等 人 认 为 ， 这 种 蛋 白 质 在 胰 脏 细 胞 膜 运 动 中 起 着 至 关 重 要 的 作 用 ， 还 给 它 起 了 一 个 无 趣 而 低 调 的 名 字 ：GP2。 “GP” 代 表 糖 蛋 白 （glycoprotein），“2” 的 意 思 是 在 胰 脏 消 化 酶 分 泌 颗 粒 的 薄 膜 上 存 在 的 蛋 白 质 中 ， 它 的 个 头 排 第 二 。 奇 美 拉 小 鼠 的 诞 生 生 命 体 由 无 数 块 蛋 白 质 拼 图 组 成 ， 为 了 确 认 某 种 蛋 白 质 在 生 命 现 象 中 发 挥 的 作 用 ， 最 直 接 的 办 法 就 是 像 拆 电 视 一 样 ， 把 其 中 一 个 零 件 拆 下 来 ， 看 看 电 视 有 什 么 反 应 。 不 要 笑 ， 生 物 研 究 有 时 候 就 是 这 么 简 单 粗 暴 。 随 着 科 学 进 步 ， 研 究 人 员 开 发 出 了 人 为 制 造 变 异 体 的 方 法 ， 人 为 破 坏 基 因 并 分 析 其 后 果 ， 这 就 是 所 谓 的 “ 基 因 敲 除 实 验 ”。 以 分 子 生 物 学 的 生 命 观 看 来 ， 生 命 体 是 由 无 数 微 小 的 零 部 件 组 装 成 的 精 密 模 型 ， 是 一 部 “ 分 子 机 器 ”，“ 基 因 敲 除 实 验 ” 是 让 分 子 机 器 某 个 零 件 停 止 工 作 ， 仔 细 观 察 生 命 体 在 这 种 状 态 下 会 产 生 怎 样 的 异 常 ， 进 而 分 析 该 零 件 有 何 种 作 用 。 在 罗 伯 特 · 库 克 俗 套 的 医 学 悬 疑 小 说 中 ， 实 验 室 特 别 适 合 疯 狂 的 科 学 家 偷 偷 摸 摸 做 人 体 实 验 。 事 实 可 能 要 让 人 大 失 所 望 了 ， 科 学 家 们 是 用 小 鼠 做 实 验 。 多 细 胞 生 物 的 每 一 个 细 胞 里 都 含 有 基 因 组 ， 要 想 将 某 种 蛋 白 质 赶 尽 杀 绝 ， 就 需 要 在 所 有 细 胞 的 所 有 基 因 组 上 动 手 脚 。 即 便 是 小 白 鼠 这 样 的 小 动 物 ， 也 是 由 几 十 兆 细 胞 组 成 的 庞 然 大 物 。 科 学 发 展 犹 如 拾 级 而 上 ， 伟 大 的 发 现 总 需 要 无 数 前 人 的 奠 基 。 早 在 1953 年 ， 美 国 杰 克 逊 实 验 室 的 研 究 员 勒 罗 伊 · 史 蒂 文 斯 有 了 一 个 不 可 思 议 的 发 现 ， 一 只 编 号 129 品 系 的 小 鼠 身 上 出 现 了 异 常 。 他 万 万 没 想 到 这 只 小 鼠 会 成 为 生 物 学 史 上 的 里 程 碑 。 129 品 系 小 鼠 身 上 不 仅 有 能 产 生 各 种 奇 怪 肿 瘤 的 细 胞 ， 还 有 能 在 任 意 位 置 “ 停 下 脚 步 ”， 等 候 分 化 时 机 的 细 胞 。 这 就 是 胚 胎 干 细 胞 （embryonic stem cell， 简 称 ES）。ES 细 胞 有 一 种 罕 见 的 性 质 ， 它 跳 出 了 生 命 程 序 一 刻 不 停 的 单 向 发 展 。 将 ES 细 胞 与 胚 胎 分 离 ， 浸 在 装 有 营 养 液 的 培 养 皿 里 ， 它 就 会 停 止 分 化 ， 但 细 胞 分 裂 仍 在 正 常 进 行 ， 时 机 定 住 了 ， 数 量 却 在 不 断 增 加 。ES 细 胞 能 在 不 分 化 的 情 况 下 ， 在 培 养 皿 中 无 限 分 裂 ， 增 殖 到 数 十 万 ， 甚 至 数 百 万 个 。 简 而 言 之 ， 有 了 ES 细 胞 ， 我 们 就 能 用 高 等 多 细 胞 生 物 做 基 因 敲 除 实 验 了 。 从 129 品 系 小 鼠 的 胚 胎 中 提 取 ES 细 胞 ， 用 移 液 管 将 增 殖 的 ES 细 胞 注 入 另 一 只 小 鼠 的 胚 胎 后 ， 它 们 就 能 与 原 有 细 胞 完 好 结 合 ， 最 后 发 育 成 一 只 健 康 的 小 鼠 。 只 有 制 造 完 全 不 含 有 GP2 的 ES 细 胞 ， 从 源 头 上 介 入 小 鼠 的 生 长 发 育 ， 才 能 顺 利 进 行 敲 除 实 验 。 “ 浑 身 上 下 没 有 一 个 GP2 分 子 的 小 鼠 ， 它 的 胰 脏 细 胞 肯 定 会 出 问 题 ”。 福 冈 的 实 验 就 是 想 验 证 这 个 假 设 。 为 了 从 小 鼠 的 胚 胎 上 提 取 ES 细 胞 ， 再 打 造 没 有 GP2 基 因 的 小 鼠 ， 他 们 开 始 了 疯 狂 的 实 验 。 为 什 么 用 “ 疯 狂 ” 形 容 呢 ？ 因 为 人 为 敲 除 ES 细 胞 内 部 基 因 组 上 对 应 GP2 的 基 因 ， 成 功 率 非 常 低 ， 不 足 百 万 分 之 一 。 但 这 在 福 冈 博 士 眼 里 根 本 不 成 问 题 ，“ES 细 胞 复 制 起 来 毫 不 费 劲 ， 也 不 会 分 化 ， 只 要 耐 心 寻 找 ， 总 能 从 几 百 万 个 干 细 胞 里 找 出 缺 少 GP2 基 因 的 个 体 。” 克 服 了 数 量 与 时 机 的 难 关 ， 他 们 终 于 筛 选 出 了 没 有 GP2 基 因 的 ES 细 胞 。 与 此 同 时 ， 又 采 集 小 鼠 的 受 精 卵 ， 准 备 将 这 种 ES 细 胞 植 入 胚 胎 中 。 从 小 鼠 受 精 卵 分 裂 再 到 胎 儿 成 长 发 育 ， 总 共 要 花 费 七 位 数 的 研 究 经 费 。 这 样 诞 生 的 小 鼠 被 称 作 “ 奇 美 拉 小 鼠 ”， 它 的 GP2 基 因 受 损 、ES 细 胞 呈 马 赛 克 状 分 布 。 奇 美 拉 是 希 腊 神 话 中 狮 头 、 羊 身 、 蛇 尾 的 吐 火 怪 物 ， 意 为 “ 嵌 合 体 ” 可 这 还 不 是 终 点 ， 福 冈 需 要 的 不 是 只 有 一 部 分 细 胞 没 有 GP2 的 小 鼠 ， 而 是 全 身 细 胞 都 没 有 GP2 的 小 鼠 。 要 得 到 幸 运 女 神 的 青 睐 ， 唯 一 的 办 法 是 增 加 奇 美 拉 小 鼠 的 数 量 。 功 夫 不 负 有 心 人 ， 研 究 团 队 终 于 培 养 出 了 GP2 敲 除 小 鼠 。 这 种 小 鼠 身 上 的 每 一 个 细 胞 都 来 源 于 ES 细 胞 ， 每 一 个 细 胞 都 无 法 合 成 GP2。 它 的 体 内 没 有 一 个 GP2 分 子 ， 按 照 福 冈 博 士 之 前 的 推 理 ， 它 的 胰 脏 细 胞 膜 肯 定 会 出 现 极 为 严 重 的 异 常 。 然 而 ， 他 将 载 玻 片 放 在 显 微 镜 下 ， 转 动 旋 钮 ， 缓 缓 对 焦